En l'àmbit de la medicina moderna, els antibiòtics han demostrat ser un dels avenços més significatius, reduint dràsticament la incidència i les taxes de mortalitat associades a les infeccions microbianes. La seva capacitat per alterar els resultats clínics de les infeccions bacterianes ha allargat l'esperança de vida d'innombrables pacients. Els antibiòtics són fonamentals en procediments mèdics complexos, com ara cirurgies, col·locacions d'implants, trasplantaments i quimioteràpia. Tanmateix, l'aparició de patògens resistents als antibiòtics ha estat una preocupació creixent, disminuint l'eficàcia d'aquests fàrmacs amb el temps. S'han documentat casos de resistència als antibiòtics en totes les categories d'antibiòtics a mesura que es produeixen mutacions microbianes. La pressió de selecció exercida pels fàrmacs antimicrobians ha contribuït a l'augment de soques resistents, cosa que representa un repte important per a la salut mundial.
Per combatre el problema urgent de la resistència antimicrobiana, és essencial implementar polítiques efectives de control d'infeccions que frenin la propagació de patògens resistents, a més de reduir la utilització d'antibiòtics. A més, hi ha una necessitat urgent de mètodes de tractament alternatius. La teràpia d'oxigen hiperbàric (OHBT) ha sorgit com una modalitat prometedora en aquest context, que implica la inhalació d'oxigen al 100% a nivells de pressió específics durant un període de temps. Posicionada com a tractament primari o complementari per a les infeccions, l'OHBT pot oferir noves esperances en el tractament d'infeccions agudes causades per patògens resistents als antibiòtics.
Aquesta teràpia s'aplica cada cop més com a tractament primari o alternatiu per a diverses afeccions, com ara la inflamació, la intoxicació per monòxid de carboni, les ferides cròniques, les malalties isquèmiques i les infeccions. Les aplicacions clíniques de l'OHB en el tractament d'infeccions són profundes i proporcionen avantatges inestimables als pacients.
Aplicacions clíniques de la teràpia d'oxigen hiperbàric en infeccions
L'evidència actual dóna suport sòlid a l'aplicació de la TOHB, tant com a tractament independent com adjunt, presentant beneficis significatius per als pacients infectats. Durant la TOHB, la pressió d'oxigen en sang arterial pot augmentar fins a 2000 mmHg, i l'alt gradient de pressió d'oxigen-teixit resultant pot elevar els nivells d'oxigen en els teixits fins a 500 mmHg. Aquests efectes són particularment valuosos per promoure la curació de les respostes inflamatòries i les alteracions microcirculatòries observades en entorns isquèmics, així com per gestionar la síndrome compartimental.
L'OHBT també pot afectar afeccions que depenen del sistema immunitari. La recerca indica que l'OHBT pot suprimir les síndromes autoimmunitàries i les respostes immunitàries induïdes per antígens, ajudant a mantenir la tolerància a l'empelt mitjançant la reducció de la circulació de limfòcits i leucòcits alhora que modula les respostes immunitàries. A més, l'OHBTafavoreix la curacióen lesions cròniques de la pell estimulant l'angiogènesi, un procés crític per a una millor recuperació. Aquesta teràpia també afavoreix la formació de matriu de col·lagen, una fase essencial en la curació de ferides.
Cal prestar especial atenció a certes infeccions, en particular a les infeccions profundes i difícils de tractar com la fasciïtis necrotitzant, l'osteomielitis, les infeccions cròniques de teixits tous i l'endocarditis infecciosa. Una de les aplicacions clíniques més comunes de l'OHB és per a infeccions de la pell i els teixits tous i osteomielitis associades a baixos nivells d'oxigen que sovint són causades per bacteris anaeròbics o resistents.
1. Infeccions del peu diabètic
peu diabèticLes úlceres són una complicació prevalent entre els pacients diabètics, que afecten fins a un 25% d'aquesta població. Les infeccions sorgeixen amb freqüència en aquestes úlceres (representen el 40%-80% dels casos) i provoquen un augment de la morbiditat i la mortalitat. Les infeccions del peu diabètic (IFD) solen consistir en infeccions polimicrobianes amb una varietat de patògens bacterians anaeròbics identificats. Diversos factors, com ara defectes en la funció dels fibroblasts, problemes de formació de col·lagen, mecanismes immunitaris cel·lulars i la funció dels fagòcits, poden dificultar la cicatrització de les ferides en pacients diabètics. Diversos estudis han identificat la alteració de l'oxigenació de la pell com un factor de risc important per a les amputacions relacionades amb les IDF.
Com una de les opcions actuals per al tractament de la DFIS'ha informat que l'OHBT millora significativament les taxes de curació de les úlceres del peu diabètic, reduint posteriorment la necessitat d'amputacions i intervencions quirúrgiques complicades. No només minimitza la necessitat de procediments que requereixen molts recursos, com ara cirurgies de flaps i empelts de pell, sinó que també presenta costos més baixos i efectes secundaris mínims en comparació amb les opcions quirúrgiques. Un estudi de Chen et al. va demostrar que més de 10 sessions d'OHBT van conduir a una millora del 78,3% en les taxes de curació de ferides en pacients diabètics.
2. Infeccions necrotitzants de teixits tous
Les infeccions necrotitzants de teixits tous (ITNS) sovint són polimicrobianes, normalment sorgeixen d'una combinació de patògens bacterians aeròbics i anaeròbics i sovint s'associen amb la producció de gasos. Tot i que les INS són relativament rares, presenten una alta taxa de mortalitat a causa de la seva ràpida progressió. El diagnòstic i el tractament oportuns i adequats són clau per aconseguir resultats favorables, i s'ha recomanat la teràpia d'alta oxigen (OTHB) com a mètode complementari per al maneig de les INS. Tot i que encara hi ha controvèrsia sobre l'ús de l'OTHB en les INS a causa de la manca d'estudis controlats prospectius,l'evidència suggereix que pot estar correlacionat amb taxes de supervivència millorades i preservació d'òrgans en pacients amb NSTIUn estudi retrospectiu va indicar una reducció significativa de les taxes de mortalitat entre pacients amb ITS que rebien HBOT.
1.3 Infeccions del lloc quirúrgic
Les infeccions del lloc del lloc (ISQ) es poden classificar segons la ubicació anatòmica de la infecció i poden sorgir de diversos patògens, incloent-hi bacteris aeròbics i anaeròbics. Malgrat els avenços en les mesures de control d'infeccions, com ara les tècniques d'esterilització, l'ús d'antibiòtics profilàctics i les millores en les pràctiques quirúrgiques, les ISQ continuen sent una complicació persistent.
Una revisió significativa ha investigat l'eficàcia de l'OHBT en la prevenció d'infeccions del lloc del treball (ISQ) profundes en la cirurgia d'escoliosi neuromuscular. L'OHBT preoperatòria pot reduir significativament la incidència d'ISQ i facilitar la cicatrització de les ferides. Aquesta teràpia no invasiva crea un entorn on els nivells d'oxigen als teixits de la ferida s'eleven, cosa que s'ha associat amb l'acció oxidativa mortal contra els patògens. A més, aborda la disminució dels nivells de sang i oxigen que contribueixen al desenvolupament d'ISQ. Més enllà d'altres estratègies de control d'infeccions, l'OHBT s'ha recomanat especialment per a cirurgies netes i contaminades, com ara els procediments colorectals.
1.4 Cremades
Les cremades són lesions causades per calor extrema, corrent elèctric, productes químics o radiació i poden comportar taxes de morbiditat i mortalitat elevades. La HBOT és beneficiosa en el tractament de les cremades augmentant els nivells d'oxigen en els teixits danyats. Tot i que els estudis en animals i clínics presenten resultats contradictoris pel que fa aL'eficàcia de l'OHB en el tractament de cremades, un estudi amb 125 pacients amb cremades va indicar que l'OHBT no va mostrar cap impacte significatiu en les taxes de mortalitat ni en el nombre de cirurgies realitzades, però sí que va reduir el temps mitjà de curació (19,7 dies en comparació amb 43,8 dies). La integració de l'OHBT amb el maneig integral de les cremades podria controlar eficaçment la sèpsia en pacients amb cremades, cosa que comportaria temps de curació més curts i una reducció de les necessitats de líquids. Tanmateix, calen més investigacions prospectives a fons per confirmar el paper de l'OHBT en el maneig de les cremades extenses.
1.5 Osteomielitis
L'osteomielitis és una infecció de l'os o de la medul·la òssia sovint causada per patògens bacterians. El tractament de l'osteomielitis pot ser difícil a causa del subministrament sanguini relativament deficient als ossos i la penetració limitada dels antibiòtics a la medul·la. L'osteomielitis crònica es caracteritza per patògens persistents, inflamació lleu i formació de teixit ossi necròtic. L'osteomielitis refractària fa referència a infeccions òssies cròniques que continuen o es repeteixen malgrat el tractament adequat.
S'ha demostrat que l'OHBT millora significativament els nivells d'oxigen en els teixits ossis infectats. Nombroses sèries de casos i estudis de cohort indiquen que l'OHBT millora els resultats clínics per als pacients amb osteomielitis. Sembla que funciona a través de diversos mecanismes, com ara augmentar l'activitat metabòlica, suprimir els patògens bacterians, millorar els efectes dels antibiòtics, minimitzar la inflamació i promoure la curació.processos. Després de la HBOT, entre el 60% i el 85% dels pacients amb osteomielitis crònica i refractària mostren signes de supressió de la infecció.
1.6 Infeccions per fongs
A nivell mundial, més de tres milions de persones pateixen infeccions per fongs cròniques o invasives, que provoquen més de 600.000 morts anuals. Els resultats del tractament de les infeccions per fongs sovint es veuen compromesos a causa de factors com l'estat immunitari alterat, les malalties subjacents i les característiques de virulència dels patògens. L'OHBT s'està convertint en una opció terapèutica atractiva en infeccions per fongs greus per la seva seguretat i la seva naturalesa no invasiva. Els estudis indiquen que l'OHBT podria ser eficaç contra patògens fúngics com ara Aspergillus i Mycobacterium tuberculosis.
L'OHBT promou els efectes antifúngics inhibint la formació de biofilms d'Aspergillus, amb una eficiència augmentada observada en soques que no tenen gens de superòxid dismutasa (SOD). Les condicions hipòxiques durant les infeccions per fongs representen reptes per a l'administració de fàrmacs antifúngics, cosa que fa que l'augment dels nivells d'oxigen de l'OHBT sigui una intervenció potencialment beneficiosa, tot i que calen més investigacions.
Les propietats antimicrobianes de l'HBOT
L'entorn hiperòxic creat per l'OHBT inicia canvis fisiològics i bioquímics que estimulen les propietats antibacterianes, convertint-lo en una teràpia complementària eficaç per a la infecció. L'OHBT demostra efectes notables contra els bacteris aeròbics i predominantment els bacteris anaeròbics a través de mecanismes com l'activitat bactericida directa, la millora de les respostes immunitàries i els efectes sinèrgics amb agents antimicrobians específics.
2.1 Efectes antibacterians directes de l'HBOT
L'efecte antibacterià directe de l'HBOT s'atribueix en gran part a la generació d'espècies reactives d'oxigen (ROS), que inclouen anions superòxid, peròxid d'hidrogen, radicals hidroxil i ions hidroxil, tots els quals sorgeixen durant el metabolisme cel·lular.
La interacció entre l'O₂ i els components cel·lulars és essencial per entendre com es formen les ROS dins de les cèl·lules. En certes condicions conegudes com a estrès oxidatiu, l'equilibri entre la formació de ROS i la seva degradació es veu alterat, cosa que provoca nivells elevats de ROS a les cèl·lules. La producció de superòxid (O₂⁻) és catalitzada per la superòxid dismutasa, que posteriorment converteix l'O₂⁻ en peròxid d'hidrogen (H₂O₂). Aquesta conversió s'amplifica encara més per la reacció de Fenton, que oxida el Fe²⁺ per generar radicals hidroxil (·OH) i Fe³⁺, iniciant així una seqüència redox perjudicial de formació de ROS i dany cel·lular.
Els efectes tòxics dels ROS tenen com a objectiu components cel·lulars crítics com l'ADN, l'ARN, les proteïnes i els lípids. Cal destacar que l'ADN és un objectiu principal de la citotoxicitat mediada per H₂O₂, ja que altera les estructures de desoxiribosa i danya les composicions de bases. El dany físic induït pels ROS s'estén a l'estructura hèlix de l'ADN, potencialment com a resultat de la peroxidació lipídica desencadenada pels ROS. Això subratlla les conseqüències adverses dels nivells elevats de ROS dins dels sistemes biològics.
Acció antimicrobiana dels ROS
Els ROS tenen un paper vital en la inhibició del creixement microbià, tal com s'ha demostrat a través de la generació de ROS induïda per HBOT. Els efectes tòxics dels ROS es dirigeixen directament a constituents cel·lulars com l'ADN, les proteïnes i els lípids. Altes concentracions d'espècies d'oxigen actiu poden danyar directament els lípids, provocant la peroxidació lipídica. Aquest procés compromet la integritat de les membranes cel·lulars i, en conseqüència, la funcionalitat dels receptors i proteïnes associats a la membrana.
A més, les proteïnes, que també són dianes moleculars importants de les ROS, experimenten modificacions oxidatives específiques en diversos residus d'aminoàcids com la cisteïna, la metionina, la tirosina, la fenilalanina i el triptòfan. Per exemple, s'ha demostrat que l'HBOT indueix canvis oxidatius en diverses proteïnes d'E. coli, incloent-hi el factor d'elongació G i la DnaK, afectant així les seves funcions cel·lulars.
Millora de la immunitat mitjançant la HBOT
Les propietats antiinflamatòries de l'HBOTs'han documentat, demostrant que és crucial per alleujar el dany tissular i suprimir la progressió de la infecció. L'HBOT té un impacte significatiu en l'expressió de citocines i altres reguladors inflamatoris, influint en la resposta immunitària. Diversos sistemes experimentals van observar canvis diferencials en l'expressió gènica i la generació de proteïnes després de l'HBOT, que o bé regulen a l'alça o bé regulen a la baixa els factors de creixement i les citocines.
Durant el procés d'OHB, l'augment dels nivells d'O₂ desencadena una sèrie de respostes cel·lulars, com ara la supressió de l'alliberament de mediadors proinflamatoris i la promoció de l'apoptosi de limfòcits i neutròfils. En conjunt, aquestes accions milloren els mecanismes antimicrobians del sistema immunitari, facilitant així la curació de les infeccions.
A més, els estudis suggereixen que l'augment dels nivells d'O₂ durant l'OHB pot reduir l'expressió de citocines proinflamatòries, com ara l'interferó gamma (IFN-γ), la interleucina-1 (IL-1) i la interleucina-6 (IL-6). Aquests canvis també inclouen la regulació a la baixa de la proporció de cèl·lules T CD4:CD8 i la modulació d'altres receptors solubles, cosa que finalment augmenta els nivells d'interleucina-10 (IL-10), cosa que és crucial per contrarestar la inflamació i afavorir la curació.
Les activitats antimicrobianes de l'OHBT estan entrellaçades amb mecanismes biològics complexos. S'ha informat que tant el superòxid com la pressió elevada promouen de manera inconsistent l'activitat antibacteriana induïda per l'OHBT i l'apoptosi dels neutròfils. Després de l'OHBT, una elevació marcada dels nivells d'oxigen millora les capacitats bactericides dels neutròfils, un component essencial de la resposta immunitària. A més, l'OHBT suprimeix l'adhesió dels neutròfils, que està mediada per la interacció de les β-integrines dels neutròfils amb les molècules d'adhesió intercel·lular (ICAM) de les cèl·lules endotelials. L'OHBT inhibeix l'activitat de la integrina β-2 dels neutròfils (Mac-1, CD11b/CD18) mitjançant un procés mediat per òxid nítric (NO), contribuint a la migració dels neutròfils al lloc de la infecció.
El reordenament precís del citoesquelet és necessari perquè els neutròfils fagocitin eficaçment els patògens. S'ha demostrat que la S-nitrosilació de l'actina estimula la polimerització de l'actina, cosa que pot facilitar l'activitat fagocítica dels neutròfils després del pretractament amb HBOT. A més, l'HBOT promou l'apoptosi en línies de cèl·lules T humanes a través de vies mitocondrials, i s'ha informat de la mort accelerada de limfòcits després de l'HBOT. El bloqueig de la caspasa-9, sense afectar la caspasa-8, ha demostrat els efectes immunomoduladors de l'HBOT.
Els efectes sinèrgics de l'HBOT amb els agents antimicrobians
En aplicacions clíniques, l'OHBT s'utilitza freqüentment juntament amb antibiòtics per combatre infeccions de manera eficaç. L'estat hiperòxic aconseguit durant l'OHBT pot influir en l'eficàcia de certs agents antibiòtics. La recerca suggereix que fàrmacs bactericides específics, com ara β-lactames, fluoroquinolones i aminoglicòsids, no només actuen a través de mecanismes inherents, sinó que també depenen parcialment del metabolisme aeròbic dels bacteris. Per tant, la presència d'oxigen i les característiques metabòliques dels patògens són fonamentals a l'hora d'avaluar els efectes terapèutics dels antibiòtics.
Evidències significatives han demostrat que els nivells baixos d'oxigen poden augmentar la resistència de Pseudomonas aeruginosa a la piperacil·lina/tazobactam i que un ambient amb baix contingut d'oxigen també contribueix a l'augment de la resistència d'Enterobacter cloacae a l'azitromicina. Per contra, certes condicions hipòxiques poden augmentar la sensibilitat bacteriana als antibiòtics de tetraciclina. La HBOT serveix com a mètode terapèutic complementari viable induint el metabolisme aeròbic i reoxigenant els teixits infectats per hipòxia, augmentant posteriorment la sensibilitat dels patògens als antibiòtics.
En estudis preclínics, la combinació d'OHOT —administrada dues vegades al dia durant 8 hores a 280 kPa— juntament amb tobramicina (20 mg/kg/dia) va reduir significativament la càrrega bacteriana en l'endocarditis infecciosa per Staphylococcus aureus. Això demostra el potencial de l'OHOT com a tractament auxiliar. Investigacions posteriors han revelat que a 37 °C i una pressió de 3 ATA durant 5 hores, l'OHOT va millorar notablement els efectes de l'imipenem contra Pseudomonas aeruginosa infectada per macròfags. A més, es va trobar que la modalitat combinada d'OHOT amb cefazolina era més eficaç en el tractament de l'osteomielitis per Staphylococcus aureus en models animals en comparació amb la cefazolina sola.
L'HBOT també augmenta significativament l'acció bactericida de la ciprofloxacina contra els biofilms de Pseudomonas aeruginosa, especialment després de 90 minuts d'exposició. Aquesta millora s'atribueix a la formació d'espècies reactives d'oxigen (ROS) endògenes i mostra una sensibilitat més elevada en mutants amb defectes de peroxidasa.
En models de pleuritis causada per Staphylococcus aureus resistent a la meticil·lina (MRSA), l'efecte col·laboratiu de la vancomicina, la teicoplanina i el linezolid amb l'OHBT va mostrar una eficàcia significativament més gran contra el MRSA. El metronidazol, un antibiòtic àmpliament utilitzat en el tractament d'infeccions anaeròbiques i polimicrobianes greus com ara infeccions del peu diabètic (IFD) i infeccions del lloc quirúrgic (ISQ), ha mostrat una major eficàcia antimicrobiana en condicions anaeròbiques. Es justifiquen futurs estudis per explorar els efectes antibacterians sinèrgics de l'OHBT combinat amb metronidazol tant en entorns in vivo com in vitro.
L'eficàcia antimicrobiana de l'HBOT sobre bacteris resistents
Amb l'evolució i la propagació de soques resistents, els antibiòtics tradicionals sovint perden la seva potència amb el temps. A més, l'OHBT pot resultar essencial en el tractament i la prevenció d'infeccions causades per patògens multiresistents, i serveix com a estratègia crítica quan els tractaments amb antibiòtics fallen. Nombrosos estudis han informat dels efectes bactericides significatius de l'OHBT sobre bacteris resistents clínicament rellevants. Per exemple, una sessió d'OHBT de 90 minuts a 2 ATM va reduir substancialment el creixement de SARM. A més, en models de raó, l'OHBT ha millorat els efectes antibacterians de diversos antibiòtics contra les infeccions per SARM. Els informes han confirmat que l'OHBT és eficaç en el tractament de l'osteomielitis causada per Klebsiella pneumoniae productora d'OXA-48 sense necessitat de cap antibiòtic complementari.
En resum, la teràpia d'oxigen hiperbàric representa un enfocament multifacètic per al control d'infeccions, que millora la resposta immunitària alhora que amplifica l'eficàcia dels agents antimicrobians existents. Amb una investigació i un desenvolupament exhaustius, té el potencial de mitigar els efectes de la resistència als antibiòtics, oferint esperança en la batalla contínua contra les infeccions bacterianes.
Data de publicació: 28 de febrer de 2025